loader

Pagrindinis

Lašai

Leberio paveldima optinė atrofija: genetika, gydymas

Leberio sindromas yra retas įgimtas sutrikimas, susijęs su regos sutrikimais. Tai pagrįsta ląstelių organelių, mitochondrijų pažeidimu. Liga pasireiškia 1 asmeniui iš kelių dešimčių tūkstančių sveikų žmonių..

Leberio paveldima optinė neuropatija (LHON) yra retas paveldimas sutrikimas, sukeliantis regos sutrikimą. Liga dažniausiai pasireiškia 27-34 metų amžiaus, daugiausia pasireiškia vyrams.

Pirmą kartą šią ligą 1858 m. Diagnozavo vokiečių oftalmologas Albrechtas von Graefas, tačiau ji buvo pavadinta jo padėjėjo Theodoro Leberio vardu, kuris vėliau aprašė klinikinę ligos eigą 15 pacientų. Leberio atrofija yra pirmoji liga, susijusi su motinos paveldėjimu ir specifine mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacija..

Ligos diagnozė yra sunki dėl mažo šio sutrikimo atvejų šeimoje. Norint atmesti kitas regėjimo sutrikimo priežastis, būtina atlikti oftalmologinį tyrimą. Norint patvirtinti mutaciją, patartina atlikti genetinius tyrimus.

Patogenezė, etiologija, priežastys

Leberio ligą sukelia genetinė DNR mutacija, atsirandanti mitochondrijose.

Mitochondrijos yra ląstelių organelės, atsakingos už ląstelių energijos apykaitą. Ši liga beveik išimtinai pažeidžia RGB, kuris formuoja regos nervą..

Vienas iš galimų selektyvaus RGB pažeidimo paaiškinimų yra didelis jų nuolatinio ATP (adenozino trifosfato, angl. ATP) pristatymo reikalavimas. Histocheminiai tyrimai parodė padidėjusį mitochondrijų kaupimąsi cribrosa sclerae plokštelės regione, kur nemelinizuotos nervinės skaidulos išsikiša iš tinklainės ir sudaro regos nervą..

Šiame regione yra daug fermentų Na + / K + ATP, o tai labai apsunkina vietinį nervų valdymą ir gali paaiškinti išskirtinį regos nervo skaidulų pažeidžiamumą. Mitochondrijų apykaitos defektas lemia vietinį aksoplazmos sąstingį su edema. Tai dar labiau prisideda prie regos nervą formuojančio RGB sluoksnio ir jų aksonų degeneracijos..

Priešingai šiai teorijai, fotoreceptoriams, kurie išlieka ligos metu, oksidaciniai reikalavimai yra didesni nei RGB. Be to, kitos mitochondrijų ligos, turinčios sunkesnius kompleksinius sutrikimus, ne visada sukelia regos nervo atrofiją. Todėl gali būti, kad RGB yra jautresni nežymiems ląstelių redoksinio potencialo nukrypimams ir deguonies radikalų susidarymui nei ATP trūkumui..

Genetika: kaip, kam ir kada liga perduodama

Leberio sindromo paveldėjimo mitochondrijų modelis

Leberio paveldimą regos nervo atrofiją lemia DNR mutacija mitochondrijose, kurią žmogus (dažniausiai vyras) visada gauna iš motinos, nes tik kiaušialąstė perkelia savo mitochondrijas į gimstantį embrioną (tėvo spermos mitochondrijos neperduodamos)..

Nors didžioji dauguma pacientų, sergančių Leberio liga, turi homoplazmines mutacijas, 10-15% mutacijų yra heteroplazminės. Audiniams būdinga segregacija gali būti atsakinga už atskirų asmenų fenotipų skirtumus. Kai kurie tyrimai rodo, kad rizika pacientams yra minimali, jei heteroplazma yra mažesnė nei 60%. Mažiau tikėtina, kad liga serga motinos, kurių heteroplazmos lygis yra ≤80%.

Aptariamas klausimas yra Leberio sindromo atsiradimas moterų mutacijų nešiotojose, kurios, priklausomai nuo genetinio fono, prasiskverbia gerokai mažiau nei vyrai. Kai kurie tyrimai rodo, kad diferencijuoto įsiskverbimo priežastis yra modifikuojantis su X susietas genas, dėl kurio liga pasireiškia moterims tik homozigotinėje būsenoje. Antrasis tariamas veiksnys yra „laukinio tipo“ X chromosomos X-inaktyvacija.

Klinikinis vaizdas

Leberio neuropatijos apraiškos:

  • staigus neskausmingas abiejų akių pažeidimas;
  • sumažėjęs regėjimo aštrumas;
  • skotomos (tamsios dėmės) regėjimo lauke;
  • spalvų regėjimo praradimas;
  • apakimas;
  • moterų kartais turi simptomų, panašių į išsėtinę sklerozę.

Tai buvo 1994 m. Į oftalmologijos kliniką 40 metų pacientas atvyko turėdamas staigaus abiejų akių regėjimo problemų. Sudarydami anamnezę, gydytojai nustatė, kad iš pradžių prarado regėjimą vienoje, paskui kitoje akyje. Laipsniškas apakimas nebuvo lydimas skausmo. Pacientas pranešė gydytojams, kad jo brolis (2 metais jaunesnis) taip pat apako viena akimi prieš kelerius metus.

Pacientui buvo atlikta daugybė tyrimų. Bet visos išvados buvo neigiamos, išskyrus širdies ritmo sutrikimo nustatymą. Taip pat buvo atmesta dauguma oftalmologinių diagnozių, galinčių paaiškinti neskausmingą ir greitą regėjimo praradimą..

Taip galima apibūdinti klinikinį Leberio sindromo atvejį..

Diagnostika ir tyrimai

Įtarimą dėl ligos dažnai nustato oftalmologas ar neurologas, remdamasis anamneze, išsamaus akių tyrimo įvertinimu, kurį sudaro regėjimo aštrumo, regėjimo lauko, kontrasto, jautrumo spalvai kontrolė..

Laboratorinės diagnostikos auksinis standartas yra molekulinė genetinė įprastų mutacijų analizė, atliekama iš kraujo mėginių arba tepinėlio, paimto iš skruostų gleivinės. Šis tyrimas atliekamas pacientams, turintiems jau susiformavusį regos sutrikimą kaip diferencinės Leberio sindromo diagnostikos dalį, arba besimptomiams šeimos nariams, kuriems dar nebuvo atliktas kompleksinis diagnostinis procesas. Bet besimptomiams pacientams molekuliniai genetiniai tyrimai negali numatyti ligos vystymosi..

Norint atmesti paplitusias mutacijas, patartina apsvarstyti mtDNR genų, koduojančių subvienetus mitochondrijose, izoliuotose iš raumenų biopsijos, sekos nustatymą.

Šiuolaikiniai gydymo metodai

Leberio ligos gydymas yra sudėtingas procesas. Pacientas turėtų mesti rūkyti, kiek įmanoma sumažinti alkoholio vartojimą, kad nepakenktų regos nervui. Kai kurie vitaminus ir oksidazę mažinantys junginiai taip pat naudojami terapijoje, tačiau jų poveikis yra prieštaringas.

Iki šiol vienintelė galimybė sušvelninti Leberio ligos eigą buvo kofermentas Q10, kuris per sukcinato dehidrogenazę aplenkia nefunkcinį mitochondrijų kompleksą, padidindamas ATP gamybą oksidacinės fosforilinimo būdu..

Bet ši medžiaga pasižymi dideliu lipofiliškumu, o pavartojus jos, prasiskverbia į mitochondrijas. Klinikinių tyrimų metu kofermentas Q10 niekada nebuvo veiksmingas.

Pastaraisiais metais buvo atlikti keli tyrimai, skirti išbandyti naujus vaistus. Tikėtina, kad jie turi teigiamą poveikį regėjimo funkcijų stabilizavimui ir atstatymui. Ypač daug žadantys yra trumpos grandinės ubichinono analogai: Idebenonas ir α-tokotrienolichinonas (EPI-743), pakeičiantys disfunkcinio komplekso funkciją..

Pasekmės ir prognozė

Dėl genetinės mutacijos atsiranda regos nervo disfunkcija, dėl kurios sutrinka regėjimas. Šie sutrikimai vyresniems paaugliams ir jauniems suaugusiesiems pasireiškia palyginti anksti. Pažeidžiamos abi akys, sumažėja regėjimo aštrumas, regos lauke gali pasirodyti akių lašai su tamsiomis dėmėmis, virsdami nuolatiniu reiškiniu. Daugelis pacientų praktiškai nemato.

Prevencija

Kadangi „Leber“ regos regos atrofija yra paveldima liga, prevencija yra sunki. Prevenciniais tikslais patartina laiku gydyti problemas, kurios gali sukelti sutrikimą.

Kitas dalykas - vengti bet kokių TBI, akių sužalojimų. Taip pat svarbu sveikas gyvenimo būdas, metimas rūkyti, alkoholio vartojimas..

Leberio sindromas. Priežastys. Simptomai Diagnostika. Gydymas

Medicinos ekspertai peržiūri visą „iLive“ turinį, kad užtikrintų kuo tikslesnį ir faktinį faktą.

Turime griežtas informacijos šaltinių atrankos gaires ir susiejame tik su patikimomis interneto svetainėmis, akademinių tyrimų institucijomis ir, jei įmanoma, įrodytais medicininiais tyrimais. Atkreipkite dėmesį, kad skliausteliuose esantys skaičiai ([1], [2] ir kt.) Yra interaktyvios nuorodos į tokius tyrimus.

Jei manote, kad kuris nors mūsų turinys yra netikslus, pasenęs ar kitaip abejotinas, pasirinkite jį ir paspauskite Ctrl + Enter.

Leberio sindromas (LHON sindromas - Leberio paveldima optinė neuropatija) arba paveldima regos nervų atrofija, aprašyta T. Leberio 1871 m..

Leberio sindromo priežastys ir patogenezė. Liga pagrįsta taškine mutacija mtDNR. Dažniausiai jis randamas kvėpavimo grandinės 1 mtDNR komplekso 11 778 pozicijoje. Jis priklauso skurdžių mutacijų klasei, kai histidinas kvėpavimo grandinės dehidrogenazės 1 komplekso struktūroje pakeičiamas argininu. Taip pat buvo aprašytos kelios kitos mtDNR taškinės mutacijos, esančios skirtingose ​​pozicijose (3460 pakeitus alaniną treoninu I komplekso subvienete, o 14484 pozicijoje - metioninu pakeitus valiną kvėpavimo grandinės 1 komplekso 6 subvienete). Yra ir kitų, papildomų mutacijų..

Leberio sindromo simptomai. Liga prasideda nuo 6 iki 62 metų, daugiausiai 11-30 metų. Vystymasis yra ūmus arba poūmis.

Liga prasideda ūmiu regos sumažėjimu vienoje akyje, o po 7-8 savaičių - kitoje. Šis procesas yra progresuojantis, tačiau visiškas apakimas retai vystosi. Po staigaus regėjimo aštrumo sumažėjimo gali atsirasti remisija ir net pagerėti. Daugiausia kenčia centriniai regos laukai, dažnai centrinėje dalyje yra skotoma ir periferinių sekcijų saugumas. Kai kuriems pacientams judant vienu metu gali skaudėti akies obuolius..

Sumažėjęs regėjimas dažnai derinamas su neurologiniais simptomais: periferine neuropatija, drebuliu, ataksija, spazmine pareze ir protiniu atsilikimu. Su neuropatija sutrinka distalinių galūnių taktilinis jautrumas vibracijai ir pastebimas refleksų (kalcio, Achilo) sumažėjimas. Dažnai pacientai turi osteoartikuliarinių sutrikimų (kifozė, kifoskoliozė, arachnodaktilija, spondiloepifizinė displazija). Skoliozė dažniau stebima esant mutacijai 3460. Kartais nustatomi EKG pokyčiai (Q-T intervalo pailgėjimas, gili Q banga, aukšta R banga)..

Akies dugne, tinklainės kraujagyslių išsiplėtimas ir telangiektazija, tinklainės ir regos nervo galvos neuronų sluoksnio edema, pastebima mikroangiopatija. Morfologinis akių tyrimas nustato tinklainės ganglijos ląstelių aksonų degeneraciją, mielino apvalkalų tankio sumažėjimą, glijos dauginimąsi..

Tiriant raumenų skaidulų biopsijas nustatomas kvėpavimo grandinės 1 komplekso aktyvumo sumažėjimas.

Diagnozė patvirtinama nustatant pagrindines mtDNR mutacijas.

Genetinės konsultacijos yra sunkios dėl motinos paveldėjimo modelio. Kai kurie empiriniai duomenys rodo didelę pusbrolių vyrų (40 proc.) Ir sūnėnų (42 proc.) Riziką..

Diferencinė diagnozė atliekama su ligomis, kartu su regėjimo aštrumo sumažėjimu (retrobulbarinis neuritas, optinis-chiasmalinis arachnoencefalitas, kraniofaringgioma, leukodistrofijos)..

Leberio regos atrofija

OMIM 535000

Mūsų specialistų komanda atsakys į jūsų klausimus

Leberio paveldima optinė neuropatija (LHON), arba Leberio paveldima optinė atrofija, arba Leberio liga (nereikia painioti su Leberio amoroze - pavadinimai panašūs, tačiau klinikiniai pasireiškimai skiriasi) yra mitochondrijų liga, dažniausiai pasireiškianti amžiuje 15-35 metai (tačiau ligos pradžios amžius gali svyruoti nuo 1 iki 70 metų). Leberio regos nervo atrofijai būdingas ūmus arba poūmis abipusis lėtas centrinio regėjimo aštrumo sumažėjimas, o kartu nėra akies obuolių skausmo. Akys gali būti paveiktos vienu metu ir nuosekliai, kelių mėnesių intervalu. Paprastai regėjimo sumažėjimas išlieka ryškus ir pastovus, tačiau aprašyti atvejai, kai savaime regėjimas pagerėja po kelerių metų, kartais reikšmingas. Ankstyvosiose ligos stadijose dažnai paveikiamas spalvų regėjimas. Daugelyje šeimų, be regėjimo aštrumo sumažėjimo, nustatomi ir neurologiniai simptomai: drebulys, ataksija, distonija, traukuliai ir kai kuriais atvejais - ligos, kurių negalima atskirti nuo išsėtinės sklerozės. Būdingi Leberio paveldimos optinės neuropatijos bruožai yra neišsami skvarba (iki 50 proc. Vyrų ir 10 proc. Moterų) ir didelis ligos dažnis tarp vyrų (vyrai serga 3–5 kartus dažniau nei moterys), galbūt susiję su X susieto modifikuojančio geno veikimu, esantis Xp21 srityje. Įrodyta, kad tokie rizikos veiksniai kaip stresas, rūkymas, alkoholio vartojimas, toksinų, vaistų ir infekcijų poveikis daro didelę įtaką ligos atsiradimui ir vystymuisi..

Kaip ir kitoms mitochondrijų paveldėjimo ligoms, Leberio paveldimai optinei neuropatijai būdingas motinos perdavimas, taip pat heteroplazmos reiškinys (ląstelėje yra daugiau nei vienos rūšies mitochondrijos), kurie kai kuriais atvejais gali paaiškinti neišsamią skvarbą..

Leberio paveldimą optinę neuropatiją sukelia mitochondrijų DNR mutacijos. Yra 18 alelinių ligos variantų, susijusių su missense mutacijomis daugelyje mitochondrijų genų. Dauguma šių mutacijų yra retos (jos pasitaiko vienoje ar keliose pasaulio šeimose), tačiau 95% atvejų nustatoma viena iš trijų pagrindinių mutacijų: m.3460G> A, m.11778G> A arba m.14484T> C. Visi jie keičia genų, koduojančių pirmojo mitochondrijų kvėpavimo grandinės komplekso baltymus, struktūrą.

Buvo įrodyta, kad ligos sunkumas ir gebėjimas atkurti regėjimą koreliuoja su nustatytomis mutacijomis. Taigi manoma, kad mutacija m.11778G> A sukelia sunkiausias formas, m.3460G> A - lengvesnę, o m.14484T> C teikia palankiausias prognozes..

Mes sukūrėme „Leber“ regos nervo atrofijos DNR diagnostikos rinkinį. Rinkiniai skirti naudoti molekulinio genetinio profilio diagnostikos laboratorijose.

Molekulinės genetikos centre pagrindinių trijų pagrindinių mutacijų m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A, taip pat 9 retesnių pirminių mutacijų diagnostika: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

Leberio atrofija yra

Profesionalūs informaciniai straipsniai skirti naudoti sveikatos priežiūros specialistams. Juos parašė Didžiosios Britanijos gydytojai ir jie yra pagrįsti moksliniais įrodymais bei Didžiosios Britanijos ir Europos gairėmis. Vienas iš mūsų straipsnių apie sveikatą gali būti naudingesnis.

Leberio paveldima optinė neuropatija

  • epidemiologija
  • Klinikiniai požymiai
  • tyrimus
  • Diferencinė diagnozė
  • Lydinčios ligos
  • kontrolė
  • Genetinis konsultavimas
  • Prognozė
  • istorija

Sinonimai: Leberio regos atrofija, Leberio paveldima regos atrofija, regos atrofija, Leberio regos neuropatija ir paveldima regos nervo neuroretinopatija

Leberio paveldima optinė neuropatija (LHON) yra mitochondrijų liga. Paprastai yra 1 iš 3 DNR taškinių mutacijų. Šie trys yra: G11778A, T14484C ir G3460A. Šių mutacijų klinikiniai molekuliniai genetiniai tyrimai yra prieinami. Apskritai rasta apie 45 mutacijas (pvz., G10680A, T3394C), tačiau jos yra daug rečiau pasitaikančios. 1, tai gali būti paveldima arba rečiau savaiminė mutacija. Paveldėjimas visiškai iš motinos pusės. Kartais tai sukėlė klaidingą įsitikinimą, kad tai yra X jungties sąlyga, tačiau paveldėjimas nebuvo Mendelio 2.

Atrodo tikėtina, kad etiologija yra daugialypė. Sudėtinga genetinių, hormoninių ir aplinkos veiksnių sąveika gali modifikuoti vartotojo regėjimo praradimo riziką. 3, stiprus rūkymas gali būti reikšmingas rizikos veiksnys. 4.

epidemiologija

Šiaurės rytų Anglijoje atliktas tyrimas parodė, kad 11,8 iš 100 000 turėjo LHON geną, tačiau dažnis buvo 3,22 iš 100 000. Sunkių regos sutrikimų dėl LHON dažnis buvo 1 iš 14 000 5. Visoje šalyje atliktoje apklausoje Japonijoje per 2014 m. buvo užregistruota 120 naujai sukurtų LHON atvejų, iš kurių 93,2% buvo vyrai. 6.

G11778A geno mutacija sudaro 60% atvejų visame pasaulyje. Įvertinta aštuoniolika skirtingų fenotipų, tačiau 3 - 95 proc. 2, iki 40% nepateikia šeimos istorijos 7.

Vyrams prasiskverbia apie 50–60 proc., Moterų - 10–15 proc. Daugelis, jei ne dauguma atvejų, neturintys šeimos istorijos, yra susiję su ne visišku įsiskverbimu, o ne nauja mutacija.

Klinikiniai požymiai

Vidutinis ligos pradžios amžius yra nuo 27 iki 34 metų, svyruoja nuo 1 iki 70 metų.

  • Jauniems suaugusiesiems tai paprastai pasireiškia kaip neskausmingas poūmis dvišalis regos sutrikimas, labiau paveikiantis vyrus nei moteris (3M: 1F). Moterys linkusios pasirodyti šiek tiek vėliau, tačiau liga gali būti rimtesnė.
  • Tai prasideda išblukinus centrinę regą ir sumažinant abiejų akių spalvų sodrumą tuo pačiu metu maždaug pusę laiko. Jei jis yra asimetriškas, abi akys paprastai pažeidžiamos per 2-15 mėnesių.
  • Progresavimo greitis gali svyruoti nuo greito iki daugiau nei dvejų metų, tačiau daugumą žmonių rimtai veikia trys ar keturi mėnesiai.
  • Centrinis regėjimas blogėja iki pirštų skaičiavimo 80%. Gali būti laikinas atrofinės fazės pagerėjimas.
  • Vizualinė atrofija išsivysto, o klinikiniai tyrimai nesugeba jos atskirti nuo kitų priežasčių.
  • Po to regėjimo aštrumas lieka nepakitęs. Dauguma jų visam gyvenimui bus registruoti kaip sunkiai regintys, turintys nuolatinę didelę skotomą.
  • Kartais taip pat pastebima distonija ir spazmas arba liga, panaši į išsėtinę sklerozę, ypač sergančioms moterims.
  • Pogrupis, kurio pradžia yra vaikystėje, buvo nustatytas Italijoje 8.

tyrimus

  • Regėjimo aštrumas paprastai apsiriboja pirštų skaičiavimu.
  • Regėjimo lauko tyrimai rodo centrinės skotomos padidėjimą.
  • Fluoresceino angiografija gali būti naudinga ūminėje fazėje. Diskas išsipučia dėl nervinio pluošto sluoksnio pseudoedemos; atsiranda peripapiliarinės telangiektazijos ir pastebimas padidėjęs tinklainės kraujagyslių vingiuotumas. Ne visi rodo bendrą vaizdą.
  • Elektrofiziologiniai tyrimai, įskaitant elektroretinogramą ir regėjimo sukeltus potencialus, gali parodyti regos nervo disfunkciją net be tinklainės ligos.
  • Smegenų KT ar MRT yra būtini norint atmesti kitas uždegimines ir struktūrines ūminio regos nervo uždegimo priežastis, jei nėra šeimos istorijos. MRT dažnai būna normali, tačiau gali parodyti aukštą regos nervų signalą.
  • Biocheminiai mitochondrijų tyrimai gali parodyti kvėpavimo grandinės defektus 7.

Diferencinė diagnozė

  • Yra daugybė ūmaus dvišalio regėjimo sutrikimo priežasčių, kurių būtina atmesti ūminės fazės metu, įskaitant tabako ambliopiją.
  • Regos nervo atrofijos fazėje paveldima kurtumas-distonija-optinė neuropatija (Mohro-Tranebjaergo sindromas) 9.
  • Optinės neuropatijos gali sukelti panašius regos disko pokyčius, ypač sergant pažengusia liga, todėl sunku atskirti nuo glaukomos remiantis vien disko balu 10.
  • Leberio įgimtą amorozę (LCA) aprašė tas pats gydytojas, tačiau tai yra skirtinga liga, turinti kelis variantus 11.

Lydinčios ligos

Keli tyrimai nustatė gretutines ligas. Dažniausiai pasireiškia iki sužadinimo sindromai, dažniausiai Wolffo-Parkinsono-White'o ir Launo-Ganongo-Levino sindromai. Taip pat aprašyta liga, panaši į išsėtinę sklerozę..

kontrolė

Šiuo metu nėra prasmės stebėti besimptomius žmones, turinčius geną, nes nėra veiksmingos prevencijos. Tačiau klinikiniai genų terapijos tyrimai suteikia ne tik įdomių simptomų pacientams galimybių, bet ir kelia besimptomių nešiotojų prevencijos perspektyvą. 12.

Reikia pagalbos, darbo patarimų ir vaizdinių priemonių 13.

Keli tyrimai pranešė apie chinono analogo idebenono naudą ūminės fazės metu, nors kliniškai reikšmingą naudą turi tik pogrupis pacientų. Tyrimai rodo, kad jis veikia mitochondrijų kvėpavimo kompleksų lygiu 3.

Buvo pastebėta, kad regos nervo neuropatija, susijusi su vitamino B12 trūkumu, yra labai panaši į įgimtą Leberio regos neuropatiją, todėl kai kurie teigia, kad žinomi geno defekto nešiotojai turėtų pasirūpinti pakankamu vitamino B12 suvartojimu maiste.

Mitochondrijų pakaitinė terapija taip pat svarstoma kaip 3 galimybė.

Genetinis konsultavimas

Liga paveldima iš motinos, o ne iš tėvo. Pažeista motina visada perduoda geną, nors prasiskverbimas yra ribotas. De novo mutacijos laikomos retomis, ir 40% šeimos istorijos nėra dėl nepilno skverbimosi ar nesugebėjimo atpažinti šeimos. Jei mama turi geną, turi ir visi broliai / seserys. Motinos jį perduos visiems vaikams, o tėvai - niekam. Genetiniai tyrimai nėra naudingi prognozuojant asimptominių nešėjų atsiradimo amžių, sunkumą ar progresavimo greitį. Amžius ir lytis yra svarbūs. 18-os metų vyro rizika susirgti liga, atlikus teigiamą testą, yra apie 50%, tačiau ji metams bėgant sumažėja be pasireiškimo. Tačiau rizika niekada nepraeina, kaip gali būti gyvenimo pabaigoje. Jei mutacija yra heteroplazminė, jos gali nebūti kiekviename šeimos naryje. Heteroplazma pasireiškia 12% 5.

Intrauterinis tyrimas netaikomas, nes tai nepaveiks tėvų nešiotojų vaikų, nors visi motinų nešiotojų vaikai turės geną. Tačiau tai pasireikš tik 50% vyrų palikuonių ir 15% moterų, kuriems gresia sunkus regėjimo sutrikimas atitinkamai 40% ir 10%..

Bendra išmintis sako, kad vaikai, kuriems gresia sutrikimas, turintis įtakos pilnametystei ir kurių nėra išgydyti, neturėtų būti tikrinami, jei nėra simptomų. Teigiama, kad besimptomiai testai panaikina pasirinkimą žinoti ar nežinoti šią informaciją ir padidina stigmos tikimybę šeimoje ir visuomenėje, o tai gali turėti rimtų pasekmių švietimui ir karjerai. Tačiau ši strategija gali pasikeisti, jei genų terapija ir mitochondrijų pakaitinė terapija realizuos jų, kaip profilaktinio asimptomių pacientų gydymo galimybes..

Prognozė 14, 15

  • Ūminėje fazėje pacientai apibūdina vienos akies spalvos regėjimo praradimą kartu su neskausmingu poūmiu centrinio regėjimo aštrumo sumažėjimu kartu su centrinės skotomos padidėjimu..
  • Antroji akis paprastai eina panašų kursą tris mėnesius, o pacientams, kuriems yra G11778A arba G3460A mutacija, pastebimas regėjimo aštrumo pagerėjimas yra retas. Tačiau, nepaisant sunkių regos sutrikimų, kai kurie bus šiek tiek vizualiai restauruoti, ypač su T14484C mutacija.
  • Lėtinėje fazėje pacientai paprastai turi dvišalį regėjimo deficitą, kuris yra simetriškas ir visą gyvenimą. Dauguma jų yra teisėtai sunkiai regintys, negali vairuoti ir negali rasti darbo..
  • Tikimasi, kad perspektyvūs rezultatai, gauti atliekant genų terapijos tyrimus atliekant bandymus su gyvūnais ir atliekant klinikinius tyrimus su žmonėmis, ateityje leis geriau prognozuoti šią būklę 16.

istorija

Teodoras Karlas Gustavas von Leberis (tariamas LAY-ber) gimė 1840 m. Ir mirė 1917 m. 17 mokėsi chemiko, tačiau Roberto Bunseno patarimu kreipėsi į mediciną apie degiklio šlovę. Jis mokėsi pas Karl Ludwig ir Albrecht von Graefe. Jis suteikė savo vardą Franceschetti-Leberio reiškiniui, LCA, Leberio miliarinei aneurizmai, Leberio rezginiui ir LHON.

Jis apibūdino ligą 1868 m., Tačiau iki 1980 m. Buvo padaryta nedidelė pažanga. Aprašyta daugybė skirtingų giminių. Wallace'as ir jo kolegos parodė, kad žmogaus mtDNR buvo paveldima motiniškai, ir teigė, kad lytiniu keliu plintančios ligos gali būti susijusios su mtDNR mutacijomis.

Ar ši informacija jums naudinga? gerai ne

Ačiū, mes ką tik išsiuntėme apklausos el. Laišką, kad patvirtintume jūsų pageidavimus.

Tolesnis skaitymas ir nuorodos

Teodoru-Kanakari A., Karampitanis S., Karageorgu V. ir kt.; Šiuolaikiniai ir nauji Leberio paveldimos optinės neuropatijos gydymo metodai: literatūros apžvalga. Adv. Ther. 2018 m. Spalio mėn. 35 (10): 1510-1518. doi: 10.1007 / s12325-018-0776-z. „Epub 2018“ rugsėjo 1 d.

Iorga R.E., Michailovič R., Ozturk M.R. ir kt.; Leberio paveldima optinė neuropatija - atvejų istorija. Rom J Oftalmolis. 2018 m. Sausio – kovo mėn. 62 (1): 64–71.

„Leber“ optinė atrofija; Internetinis Mendelio paveldėjimas žmoguje (OMIM)

Yurkute N, Yu-Vai-Man P; Leberio paveldima optinė neuropatija: įveikti transliacijos spragą. Curr Opin Ophthalmol. 2017 m. Rugsėjo mėn. 28 (5): 403-409. doi: 10.1097 / ICU.0000000000000410.

Dimitriadis K., Leonhardt M., Yu-Wai-Man P. ir kiti; Leberio paveldima optinė neuropatija su vėlyva ligos pradžia: 20 pacientų klinikiniai ir molekuliniai ypatumai. Orphanet J Reti Dis. 2014 spalio 239: 158. doi: 10.1186 / s13023-014-0158-9.

Man PY, Griffiths PG, Brown DT ir kt.; Leberio paveldimos optinės neuropatijos epidemiologija Šiaurės Rytų Anglijoje. Am J Hum Genet. 2003 m. Vasario 72 d. (2): 333–9. „Epub 2002“ sausio 7 d.

Ueda K, Morisane Y, Shiraga F. ir kt.; Nacionalinis epidemiologinis Leberio paveldimos optinės neuropatijos tyrimas Japonijoje. J Epidemiolis. 2017 m. Rugsėjo mėn. 27 (9): 447-450. doi: 10.1016 / j.je.2017.02.001. „Epub“ 2017 m. Balandžio 6 d.

Yu-Wai-Man P, „Chinners PF“; Leberio paveldima optinė neuropatija

Barboni P, Savini J, Valentino M.L. ir kt.; Leberio paveldima optinė neuropatija nuo vaikystės. „Invest Ophthalmol Vis Sci“. 2006 m. Gruodžio 47 d. (12): 5303–9.

Mohr-Tranebyerg sindromas, MTS; Internetinis Mendelio paveldėjimas žmoguje (OMIM)

O'Neill EC, Danesh-Meyer HV, Kong GX ir kt.; Regos nervo galvos vertinimas regos neuropatijose: regos nervo galvos vertinimo projektas. Oftalmologija. 2011 m. Gegužės 118 d. (5): 964-70. doi: 10.1016 / j.ophtha.2010.09.002. „Epub“ 2010 m. Gruodžio 3 d.

Leberio įgimta Amaurosis 1, LCA1; Internetinis Mendelio paveldėjimas žmoguje (OMIM)

Li B; Genų terapijos efektyvumo tyrimas ūmiam LHON atsiradimui per tris mėnesius gydyti (LHON), ClinicalTrials.gov, 2018.

Ayer C; Nauji terapiniai metodai Leberio paveldimai optinei neuropatijai. Diskai Medus. 2013 m. Kovo 15 (82): 141–9.

Meyerson S, Van Stavern J, McClelland S; Leberio paveldima optinė neuropatija: šiuolaikinės perspektyvos. Pleištinis oftalmolis. 2015 m. Birželio 269: 1165–76. doi: 10.2147 / OPTH.S62021. „eCollection 2015“.

Yu-Wai-Man P, Wotruba M, Moore A.T. ir kt.; Paveldimų optinių neuropatijų gydymo strategijos: praeitis, dabartis ir ateitis. Akis (Lond). 2014 m. Gegužės 28 d. (5): 521-37. doi: 10.1038 / akis.2014.37. „Epub 2014“ kovo 7 d.

Zhang Y, Tian Z, Yuan J ir kt.; Genų terapijos pažanga paveldimos Leberio neuropatijos srityje. Curr Gene Ther. 201717 (4): 320-326. doi: 10.2174 / 1566523218666171129204926.

LHON paveldima optinė atrofija arba Leberio liga

Dažnai klinikinė ligos eiga atrodo taip: pacientas A. pradėjo patirti regėjimo problemų. Tyrimo metu buvo nustatytas regos nervo uždegimas, kurį, pasak gydytojos, sukėlė virusinė infekcija. Per kelias ateinančias savaites regėjimas smarkiai pablogėjo, o atlikę tyrimus ekspertai teigė, kad to priežastis gali būti reta liga - paveldima Leberio regos neuropatija (LHON), dar vadinama Leberio liga. Tai yra įgimtas motinos sutrikimas, dėl kurio greitai prarandama centrinė rega.

Pirmiausia reikia didinti specialistų ir pacientų informuotumą apie šią ligą. Tikimasi, kad kuo daugiau žmonių sužinos apie šią ligą, tuo didesnė tikimybė, kad bus rasta pinigų moksliniams tyrimams, kurių tikslas yra ištirti jos atsiradimo priežastis ir ieškoti gydymo metodų, atlikti: „Nors Leberio liga yra našlaitė liga, ji turi daug bendro su kitomis ligomis, o tai reiškia, kad atliekant bendrus tyrimus panašiose srityse padidėja tikimybė gauti teigiamų rezultatų. " http://www.lhon.org - informacinės pagalbos portalas pacientams, sergantiems Leberio liga

Leberio ligą dažniausiai sukelia mitochondrijų DNR mutacijos

  • 3460G> A
  • 11778G> A
  • 14484T> C

Šios taškinės mutacijos kartu sudaro 95% Leberio regos regos atrofijos priežasčių. Be to, 11778G> dažniausiai yra pakaitalas, jis yra 70% Europos rasės pacientų ir 90% Azijos pacientų. Taip pat įrodyta, kad 14459G> A mutacija sukelia Leberio regos nervo atrofiją, tačiau tokie atvejai yra reti. 14484T> C pakaitalas yra labai paplitęs tarp prancūziškai kalbančių kanadiečių. Buvo nustatyta apie 60 retų mitochondrijų DNR mutacijų, sukeliančių Leberio ligą. Šios mutacijos apima m.3733G> A, m.4171C> A, m.10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14495A> G, m.14568C> T ir kt..

Amaurozas Leberis

Leberio amorozė yra genetinė oftalmologinė liga, dėl kurios labai pablogėja regėjimo funkcija (iki visiško jos praradimo). Tai pagrįsta negrįžtama akies obuolio tinklainės šviesai jautrių ląstelių (kūgių ir lazdelių) žala..

Leberio amaurozė priklauso retoms paveldimoms patologijoms: ji pasireiškia 3 atvejų dažniu kiekvienam 100 000 naujagimių. Maždaug kas 5-as įgimto aklumo ar silpnaregio atvejis yra dėl Leberio amorozės.

Priežastys ir rizikos veiksniai

Įgimta Leberio amorozė yra visa tinklainės distrofijų grupė, kurią sukelia įvairios genetinės priežastys. Dažniausiai jis paveldimas autosominiu recesyviniu būdu, ty patologijai vystytis, vaikas turi gauti mutavusį geną tiek iš motinos, tiek iš tėvo..

Leberio amorozės prognozė yra neigiama: vaikai yra arba negrįžtamai akli nuo pat gimimo, arba praranda regėjimą per pirmuosius dešimt gyvenimo metų..

Yra keletas Leberio amorozės formų, kurios paveldimos autosominiu dominuojančiu būdu. Šioje situacijoje norint pradėti distrofinį procesą akies obuolio tinklainėje, pakanka tik vieno pakeisto geno.

Ligos formos

Priklausomai nuo konkretaus geno, kuriame įvyko mutacija, išskiriami keli ligos tipai:

  1. CRX geno mutacijos, atsakingos už fotoreceptorių vystymąsi embrione, taip pat reikalingo skaičiaus palaikymą per visą gyvenimą. Mutacijos joje sukelia vėlyvą tinklainės pigmento degeneraciją, Leberio VII tipo amaurozę ir lazdelės-kūgio distrofiją. Visos šios ligos formos turi autosominį dominuojantį paveldėjimo būdą..
  2. LCA5 geno mutacijos, koduojančios tinklainės ląstelių baltymo lebercilino sintezę. Jo mutacijos sukelia V tipo Leberio amorozę su autosominiu dominuojančiu paveldėjimu.
  3. RPE geno mutacijos. Jame yra tinklainės pigmento epiteliui būdingo baltymo sintezės kodas, kuris vaidina pagrindinį vaidmenį retinolio metabolizme. Aprašyta daugiau nei 80 RPE65 genų mutacijų variantų, kurie lemia tinklainės pigmentinę degeneraciją, II tipo Lebero maurozę..
  4. LRAT geno, atsakingo už mikrosomų baltymo - lecitino retinolio aciltransferazės (LRAT), mutacijas. Jis dalyvauja retinolio (vitamino A) mainuose regos sistemos ir kepenų ląstelėse. Genų mutacijos sukelia tinklainės pigmentinę jaunatvinę degeneraciją, XIV tipo Leberio amorozę.
  5. CRB1 geno mutacijos, koduojančios baltymo, būtino normaliam fotoreceptorių vystymuisi ir funkcionavimui, sintezę. Šiuo metu yra žinoma daugiau kaip 140 skirtingų šio geno mutacijų, kurios lemia tinklainės XII tipo pigmento degeneraciją, VIII tipo Leberio maurozę..

Maždaug kas 5-as įgimto aklumo ar silpnaregio atvejis yra dėl Leberio amorozės.

Simptomai

Sergant Leberio amoroze, vaikai gimsta akli arba greitai progresuoja regėjimo pablogėjimas, dėl kurio per pirmuosius dešimt gyvenimo metų įvyksta visiškas apakimas..

Įtarti šią ligą galima jau pirmaisiais vaiko gyvenimo mėnesiais, remiantis šiais simptomais:

  • vyzdžio reakcijos į šviesą nebuvimas;
  • žvilgsnio fiksavimo ant daiktų trūkumas, klajojantis žvilgsnis;
  • nistagmas.

Diagnostika

Leberio amorozės diagnozė prasideda nuo oftalmologinio tyrimo. Tada naudojami šie metodai:

  • vizualiai sukeltas potencialas (VEP);
  • elektroretinografija;
  • elektrokulografija.

Didžiausią diagnostinę vertę turi elektroretinografija (ERG). Šis metodas leidžia registruoti tinklainės neuronų bioelektrinį aktyvumą. Esant Leberio amorozei, ERG nėra registruojama. Esant įgimtam aklumui, kurį sukelia kitos priežastys (sifilis, raudonukė, regos nervo atrofija), ERG rodo normalų arba nenormalų vaizdą.

Gydymas

Šiuo metu nėra patogeneziškai pagrįsto Leberio amorozės gydymo. Vykdomi šios patologijos genetinės terapijos metodų tyrimai..

Svarbus vaikų, sergančių Leberio amoroze, gydymo aspektas yra ankstyva psichologinės reabilitacijos ir pedagoginės korekcijos pradžia..

Galimos pasekmės ir komplikacijos

Kas antras vaikas, kenčiantis nuo Leberio amorozės, dėl sutrikusios regos funkcijos vėluoja psichomotorinį vystymąsi. Be to, pastebima raumenų hipotonija, sumažėjęs motorinis aktyvumas..

Prognozė

Leberio amorozės prognozė yra neigiama: vaikai yra arba negrįžtamai akli nuo pat gimimo, arba praranda regėjimą per pirmuosius dešimt gyvenimo metų..

Išsilavinimas: baigė Taškento valstybinį medicinos institutą, specializavosi bendrosios medicinos srityje 1991 m. Pakartotinai lankė kvalifikacijos kėlimo kursus.

Darbo patirtis: miesto gimdymo komplekso anesteziologas-reanimatologas, hemodializės skyriaus reanimatologas.

Informacija yra apibendrinta ir teikiama tik informaciniais tikslais. Pasirodžius pirmiesiems ligos požymiams, kreipkitės į gydytoją. Savarankiškas gydymas yra pavojingas sveikatai!

Leberio paveldima optinė neuropatija

apibūdinimas

Leberio regos nervo neuropatija (Leberio regos nervo atrofija) yra paveldimas sutrikimas, kuriam būdingas somatiškai sveikų jaunų žmonių greitai ar palaipsniui besivystantis dvišalis centrinis regos sutrikimas..

Problemos tyrimo istorija. Pirmą kartą ligą 1871 m. Aprašė Theodoras Leberis, kuris pranešė apie 15 pacientų iš keturių šeimų. Vėliau daugelis autorių paskelbė savo pastebėjimus apie šeimas iš Europos, Azijos, Amerikos, Afrikos ir Australijos, kurių nariams optinė neuropatija buvo diagnozuota kelioms kartoms..

Daugumos tyrinėtojų dėmesys buvo sutelktas į patologijos paveldėjimo mechanizmų tyrimą. Leberio regos regos neuropatijos paveldėjimo mechanizmų tyrimo problemos subtilybės yra tai, kad liga perduodama tik motinos linija ir vystosi daugiausia vyrams. 1963 m. A. van Senus įrodė, kad to niekada neperduoda vyrai. Tuo pačiu metu, sergant X susietomis recesyvinėmis ligomis, numatomas moterų įsitraukimo dažnis neviršija 1%, o tai yra žymiai mažiau nei pastebėta Leberio regos neuropatijoje. Remdamasis šiais prieštaringais faktais, D.C. Wallace (1970) padarė išvadą: „Paviršutinis nukentėjusios šeimos tyrimas suteikia su lytimi susijusio paveldėjimo įspūdį. Tyrėjas, baigęs darbą, gali pasiūlyti citoplazminį paveldėjimą. Išsamesnė analizė sukelia painiavą “. Vėlesniuose savo darbuose jis pabrėžė motinos ekstrachromosominių veiksnių svarbą. Kai kurie autoriai neatmetė galimybės pernešti patvarias į virusą panašias medžiagas į motinos kiaušialąstę ar transplacentinį embriono pažeidimą..

Tuo pačiu metu buvo tiriama aplinkos veiksnių įtaka ligos eigai. J. Wilsonas (1965) nustatė koreliaciją tarp Leberio regos regos neuropatijos klinikinių pasireiškimų sunkumo ir rūkymo. Remdamasis savo pastebėjimais, jis pasiūlė, kad pacientų, sergančių Leberio regos nervine neuropatija, regėjimo sutrikimų pagrindas yra cianido apykaitos sutrikimai. Vėliau TA. Berninger ir kt. (1989) nustatė padidėjusį cianido kiekį kraujyje pacientams, sergantiems ūmine regos neuropatija. K. Tsao ir kt. (1999) patvirtino koreliaciją tarp rūkymo patirties ir rūkymo apimties su Leberio regos neuropatijos skvarbumu ir išraiškingumu..

Genetiniai tyrimai. Dabar įrodyta, kad Leberio neuropatija vystosi dėl taškinių mutacijų mitochondrijų DNR, dėl kurių viena aminorūgštis pakeičiama kita. Tariamą Leberio regos neuropatijos mitochondrijų paveldėjimą 1988 m. Patvirtino D. C. Wallace'as ir kt., Kurie pirmieji nustatė mitochondrijų DNR mutacijos tašką 11778 nukleotidų padėtyje pacientams, turintiems Leberio optinę neuropatiją iš devynių šeimų. Dėl šios mutacijos NADPH dehidrogenazės 4 subvieneto geno 340 kodone histidinas pakeičiamas argininu. 11778 mutacija buvo nustatyta 50–60% visų genetikų ištirtų šeimų, kurių nariai sirgo Leberio neuropatija.

Kitą patogenetiškai reikšmingą (pirminę) mutaciją 3460 mitochondrijų DNR padėtyje pacientams, turintiems trijų šeimų Lebero neuropatiją, kurių nariai neturėjo 11778 mutacijos, nustatė K. Huoponen ir kt. (1991). Ši mutacija NADPH dehidrogenazės 1 subvienetą koduojančio geno 52 stulpelyje sukelia alanino pakeitimą treoninu. Vėliau N. Howellas ir kt. (1991), taip pat D.R. Johns (1992) nustatė mutaciją 3460 nukleotidų padėtyje dar 15 pacientų, sergančių optine neuropatija Leber, šeimose. 3460 taško mutacija randama maždaug 8% pacientų, sergančių Leberio neuropatija.

Netrukus mutacijos buvo aptiktos 15257 ir 15182 nukleotidų pozicijose apocitochromo b genuose. Nagrinėjant 120 šeimų, kurių nariai sirgo Leberio regos neuropatija, 15257 mutacija buvo nustatyta 8 proc..

D.Beschas ir kt. (1999) nustatė pirminę mitochondrijų DNR mutaciją 14568 nukleotidų padėtyje pacientui, turinčiam regos neuropatiją Leberį, jo motiną ir keturis šios šeimos motinos šeimos narius, kuriems tai nebuvo paveikta. Dėl šios mutacijos ND6 geno serija pakeitė gliciną. Motinos motina regėjimo sutrikimų neparodė, tačiau oftalmoskopija atskleidė peripapiliarinę mikroangiopatiją.

Tai nėra visas mutacijų, rastų pacientams, sergantiems Leberio regos neuropatija, sąrašas. Šiuo metu žinoma apie 20 taškinių mutacijų. Visais atvejais jie veikia kompleksų komponentus (ir III oksidacinio fosforilinimo kvėpavimo grandinę.

1 kompleksas (NADH-dehidrogenazės kompleksas) yra didžiausias kvėpavimo grandinės baltymų komponentas, turintis daugiau nei 22 polipeptidines grandines, kurias koduoja tiek mitochondrijų, tiek branduolių genomai. Buvo nustatyta, kad G3460A mutacija ND1 gene kultivuotuose fibroblastuose lemia NADH dehidrogenazės aktyvumo sumažėjimą iki 40%, palyginti su norma, o ATP sintezė, susijusi su I kompleksu, lieka nepakitusi.

V. Carelli ir kt. (1999) ištyrė ND6 subvieneto (Met 64 Val) 14459 ir 14484 mutacijų poveikį I kompleksui. 14459 mutacija buvo nustatyta pacientams, sergantiems Leberio optine neuropatija, kartu su raumenų distonija. Ši mutacija sukelia NADH-dehidrogenazės komplekso specifinio aktyvumo atkūrimą ir padidina jo jautrumą decilubichinoliui, L-C substratui | kvėpavimo grandinė (II kompleksas). Taigi kompleksą I slopina jo katalizuojamos reakcijos produktas. 14484 mutacija neturi panašaus poveikio specifiniam I komplekso aktyvumui, tačiau tai sukelia didesnį šio fermentų komplekso jautrumą, palyginti su nemutavusių formų inhibitoriais - ubiquinono analogais.

Išanalizavus 70 skirtingų ND6 subvieneto sekų, paaiškėjo, kad 14484 mutacija yra labiausiai konservuojama baltymo molekulės sritis, lokaliai panaši į citochromo b sritį, sąveikaujančią su ubiquinonu ar ubiquinoliu citochromo oksidazės komplekse (III kompleksas).

Taigi visos mutacijos veikia oksidacinę fosforilinimo sistemą ir taip sutrikdo energijos apykaitą ląstelėje. Remiantis A. Saduno (1998) hipoteze, dėl sumažėjusio ATP molekulių skaičiaus žemiau tam tikro slenksčio lygio, blokuojamas anterogradinis aksonų mitochondrijų transportavimas, dėl kurio atsiranda ATP trūkumas ir dėl to neuronų mirtis..

Diagnozės nustatymas naudojant mitochondrijų DNR analizę parodė, kad Leberio regos neuropatija apima platesnį amžiaus diapazoną, o moterys serga daug dažniau, nei manyta anksčiau. N. Thicme ir kt. (1999) pranešė apie šeimą, kurioje 9 nariai turėjo Leberio optinę neuropatiją dėl 11778 ND4 subvieneto mutacijos, iš jų aštuonios merginos iki 10 metų.

Penkios mutacijos (11778, 3460, 14484, 15257 ir 14568) kartu sudaro daugiau kaip 90% taškinių mutacijų, nustatytų visuose Leber optinės neuropatijos fenotipo kilmės dokumentuose. Manoma, kad kiekvienas iš jų turi pirminę patogenezinę reikšmę. Taip pat buvo nustatytos kelios antrinės mutacijos, kurios, veikdamos kartu kaip sinergistai, gali sukelti Leberio regos neuropatijos vystymąsi..

R.I Oostra ir kt. (1994) ištyrė 7 mitochondrijų DNR mutacijų pasiskirstymą ir jų ryšį su Leberio regos neuropatijos klinikinėmis apraiškomis 334 pacientams iš 29 šeimų. 11778, 3460 ir 14484 nukleotidų padėties mutacijos, atsirandančios tik esant Leberio regos neuropatijai, buvo nustatytos atitinkamai 15, 2 ir 9 šeimose. Nei viena iš šių mutacijų nebuvo nustatyta 3 šeimose. 15257, 13708, 4917 ir 4216 nukleotidų padėties mutacijos, kurios anksčiau buvo nustatytos tiek pacientams, turintiems Leberio regos nervinę neuropatiją, tiek sveikiems žmonėms, buvo nustatytos atitinkamai 1, 10, 3 ir 12 šeimų. Mitochondrijų DNR mutacijų deriniai buvo rasti daugumos apklaustų šeimų nariuose. Pacientams iš 11 šeimų, kuriose buvo nustatyta tik viena mutacija - 11778, liga pasireiškė vidutiniškai 29,2 metų amžiaus, o galutinis regėjimo aštrumas buvo vidutiniškai 0,113. Leberio optinės neuropatijos fenotipinių apraiškų sunkumas pacientams, turintiems mutacijų kitose nukleotidų padėtyse, priklausė nuo mitochondrijų genotipo.

Pacientų, sergančių Leberio optine neuropatija, šeimose aprašytas heteroplazmos reiškinys: mutantinės mitochondrijų DNR kiekis skirtingiems pacientams skiriasi nuo 5 iki 300% visos turimos mitochondrijų DNR. Liga išsivysto, kai mutantinės DNR procentas pasiekia ribinę vertę. Mutantinės DNR kiekis kūno ląstelėse koreliuoja su klinikinių simptomų sunkumu. Evoliucijos metu mitochondrijų DNR heteroplazma gali būti efektyviai palaikoma kelias kartas. Šiuo atveju kai kuriems asmenims yra galimybė nustatyti vieną iš mitochondrijų DNR formų atsitiktinai visiškai pašalinus kitą formą oogenezės metu. Taigi kai kuriais atvejais dėl motinos heteroplazmos mutantinė DNR neperduodama vaikams. M.T. Lott ir kt. (1990) pranešė apie kilmę, kurioje mutavusios DNR kiekis didėjo iš kartos į kartą, koreliuodamas su fenotipinių apraiškų sunkumu. Autoriai taip pat nustatė, kad to paties subjekto mutantinės DNR kiekis kraujyje ir plaukuose skiriasi. Taigi heteroplazmos identifikavimas ir kiekybinis įvertinimas yra nepaprastai svarbus diagnozuojant, prognozuojant ir nustatant fenotipinę išraišką..

Nors Leberio regos nervo atrofija tradiciškai laikoma paveldima šeimos liga, šiais laikais gydytojai gana dažnai stebi pacientus, kurių ligos pasireiškimas gali būti laikomas atsitiktiniu. Šeiminiai Leberio optinės neuropatijos atvejai sudaro 43% viso pacientų skaičiaus dėl mutacijos 11778, 78% dėl mutacijos 3460, 65% dėl mutacijos 14484 ir 57% dėl mutacijos 15257.

Klinikinės apraiškos. Leberio regos neuropatija išsivysto somatiškai sveikiems žmonėms, paprastai būdama 18–30 metų, tačiau yra žinoma, kad 8 metų vaikui, taip pat ir 73 metų vyrui, pasireiškė liga (11778 mutacija). P. Pezzi ir kt. (1998) pranešė apie dešimtmetį italą, sergantį Leberio regos nervo neuropatija dėl N01 / 3460 mutacijos. Europoje, Australijoje ir JAV vyrai sudaro 80–90% pacientų.

Liga pasireiškia kaip ūmus ar poūmis regėjimo aštrumo sumažėjimas, centrinės skotomos atsiradimas regėjimo lauke. Regėjimo praradimas gali būti staigus arba gali prasidėti palaipsniui ir progresuoti per 2 ar daugiau metų. Liga yra dvišalė, tačiau daugeliu atvejų dešinės ir kairės akių pažeidimai vystosi asinchroniškai. Porinės akies centrinio regėjimo sutrikimai su ne vienu metu pažeidimu atsiranda vidutiniškai po 2 mėnesių. Atliekant oftalmoskopiją, pseudoedemą ir regos nervo galvos išryškėjimą, galima aptikti prieš- ir peripapiliarinio tinklo kapiliarų telangiektatinį išsiplėtimą ir kraujagyslių vingius (14.3 pav.). Vėliau kai kuriems pacientams regos nervo galvos laikinoji pusė išblykšta. Pirmiau aprašyti dugno pokyčiai buvo nustatyti 58% pacientų, turinčių 11778 mutaciją..

Fluoresceino angiografija. Leberio regos neuropatijoje esantis PAH nėra labai informatyvus ir yra naudojamas tik diferencinei diagnozei su regos nervo uždegimu, sustingusiu disku, priekinės išeminės regos nervo neuropatija ar regos nervo galvos pseudoedema. Pacientams, sergantiems Leberio regos neuropatija, sergant PAH, disko ir papiliarinių indų hiperfluorescencija nenustatyta (žr. 14.3 pav.).

Vizualinės funkcijos. Regėjimo aštrumas. Galutinis regėjimo aštrumas priklauso nuo mutacijos tipo ir svyruoja nuo 0,8 iki 0,01. Sunkiausiais atvejais pacientams, turintiems 11778 mutaciją, regėjimas sumažėja iki 0. Tuo pačiu metu pacientams, turintiems 3460 mutaciją, galutinis regėjimo aštrumas nepalankiais atvejais yra lygus „teisingai šviesos projekcijai“, o pacientams, kuriems yra 15257 mutacija, tai yra „rankos judesys veidu“. Pacientai, turintys 14484 mutaciją, vis tiek gali suskaičiuoti blogus rezultatus turinčius pirštus. Anksčiau buvo manoma, kad tais atvejais, kai liga pasireiškia iki 15 metų amžiaus, regėjimo prognozė yra palankesnė, tačiau vėlesniuose tyrimuose ši tendencija nebuvo pastebėta.

Kai kurių pacientų, sergančių Leberio regos nervine neuropatija, regėjimo aštrumas gali iš dalies atsistatyti, o tai daugiausia lemia mutacijos tipas ir kiek mažiau priklauso nuo išorinių veiksnių, visų pirma nuo rūkymo ir piktnaudžiavimo alkoholiu. Pavyzdžiui, regos aštrumas nereikšmingai padidėja tik 4% pacientų, kuriems mutacija 11778 vidutiniškai 36 mėnesius po ligos pradžios, o tarp 3460 mutavusių pacientų - vidutiniškai 22% po 68 mėnesių, pacientų su mutacija 15257 - 28% po 16 mėnesių, o pacientų, kurių mutacija yra 14484, - 37% po 16 mėnesių. Y. Hotta ir kt. (1993) aprašė netipinio Leberio optinės neuropatijos su mutacija 11778 atvejį su asimetriniu pažeidimu ir netikėtai dideliu galutiniu regėjimo aštrumu - 0,8 OD ir 0,05 OS. M. Nakamura ir M. Yamamoto (2000) stebėjo paauglį, kuriame 11778 mutacijos sukelta liga pasireiškė 15 metų amžiaus, kartu regėjimo aštrumas sumažėjo iki 0,1 / 0,1. Vėliau pastebėtas greitas regėjimo aštrumo padidėjimas iki 0,6 / 0,7, kuris per ateinančius 4 stebėjimo metus nepakito. P. Pezzi ir kt. (1998) pranešė apie 10-metį berniuką, sergančią optine Leberio neuropatija (ND1 / 3460 mutacija), kuriam laipsniškai asinchroniškai sumažėjo abiejų akių regėjimo aštrumas iki 20/300 kartu su abipuse cecocentraline skotoma ir dischromatopsija. Per ateinančius dvejus metus kiekvienos akies regėjimo aštrumas pamažu atsistatė iki 1,0 ir per 9 metus liko nepakitęs..

Mutacijos nustatymas 11778 padėtyje pacientui, turinčiam Leberio regos nervinę neuropatiją, yra nepalankus regėjimo prognostinis ženklas. Pacientams, kuriems yra 3460 mutacija, priešingai, gana optimistinė regėjimo prognozė: maždaug 20% ​​jų regėjimo aštrumas iš dalies atsistato (kartais iki 0,7–0,8). Tuo pačiu metu šeimose, kuriose aptikta 3460 mutacija, palyginti su šeimomis, kuriose nustatyta 11778 mutacija, Leberio regos neuropatija yra daug labiau tikėtina nei ne vieno, o kelių šeimos narių.

Regėjimo linija. Ankstyvoje ligos stadijoje regėjimo lauke nustatoma santykinė centrocekalinė skotoma. Vėliau susidaro ekstensyvi (iki 10-15 °) centrinė absoliuti skotoma, kuri beveik visiems pacientams išlieka iki gyvenimo pabaigos. Gana dažnai centrinė skotoma plinta į periferiją aukštyn arba žemyn..

Kai kuriais atvejais galimas dalinis ar visiškas regėjimo lauko pokyčių regresas. Pacientų, sergančių Leberio regos neuropatija, regėjimo funkcijų atkūrimo laikotarpiu teigiama regėjimo lauko pokyčių dinamika paprastai pasireiškia prieš regėjimo aštrumo ir spalvų regėjimo pagerėjimą. Paprastai pastebimas regėjimo aštrumo padidėjimas pastebimas tiems pacientams, kuriems ekstensyvios centrinės skotomos ribose atsiranda mažos atkurto jautrumo ryškumo „salelės“. Kol neatsiranda skotomos „fenestracija“, pacientų, sergančių Leberio regos neuropatija, regėjimo aštrumas nepadidėja..

Spalvinis matymas. Daugeliui pacientų, sergančių Leberio regos neuropatija, nustatomi spalvų regėjimo sutrikimai raudonai žalios spalvos spektro dalyje, kaip ir įgytų regos nervo pažeidimų. Yra pranešimų apie nešiotojų spalvos regėjimo sutrikimus, daugiausia apie tritanopijos tipą.

Erdvinis kontrasto jautrumas. Pradinėje ligos fazėje nustatomas kontrasto jautrumo sumažėjimas vidutinių ir aukštų erdvinių dažnių srityje. Kai regėjimas mažėja, erdvinio kontrasto jautrumo sutrikimai pasklinda visame dažnių diapazone.

Elektrofiziologiniai tyrimai. ERG ir EOG pacientams, sergantiems Leberio regos nervine neuropatija, nesikeičia.

Registruojant modelio ERG, pastebimas reikšmingas N95 komponento amplitudės sumažėjimas, kurio kai kuriais atvejais negalima izoliuoti nuo foninio aktyvumo. P50 komponento amplitudė, kaip taisyklė, nesikeičia.

Įrašius VEP blykstei, pastebimas P100 komponento amplitudės sumažėjimas ir jo vėlavimo padidėjimas. Kai kurie autoriai pabrėžia, kad pacientams, sergantiems Leberio neuropatija, pagrindinis teigiamas V100 P100 komponentas išsišakoja, formuodamas vadinamąjį PNP kompleksą. Šis elektrofiziologinis reiškinys nėra patognomoniškas Leberio regos neuropatijai, nes jis pastebimas ir esant skirtingos etiologijos regos takų pažeidimams..

Modeliu pakeičiami VEP stipriai sumažėja amplitudė, jų konfigūracija yra labai sutrikusi (neįmanoma nustatyti kai kurių atsakų komponentų), žymiai padidėja P100 komponento latentiškumas (14.4 pav.). Pradinėje ligos fazėje daugiausia VEP pokyčiai, užfiksuoti modeliuose su ląstelėmis, kurių 55-7 '(vidutiniai ir aukšti erdviniai dažniai); vėliau atskleidžiami atsako į 220-110' dirgiklius (žemus erdvinius dažnius) pažeidimai. Pacientams, kurių regėjimo aštrumas yra mažesnis nei 0,01, VEP nėra užfiksuojami.

Sisteminės apraiškos. Leberio regos neuropatija sergantiems pacientams ir jų motinos artimiesiems dažnai nustatomi sisteminiai sutrikimai. Daugelyje kilmės dokumentų buvo nustatyta įvairių širdies anomalijų. 9% Suomijos šeimų, kuriose yra pacientų, sergančių Leberio regos neuropatija, dažnai diagnozuojami ankstyvo miokardo sužadinimo sindromai, pavyzdžiui, Wolfo-Parkinsono-White'o ar Lone-Gai-Levino sindromai. Panašius nukrypimus nustatė Y-Mashima ir kt. (1996) 8% pacientų, sergančių Leberio regos neuropatija ir įvairių tipų mitochondrijų DNR mutacijomis iš 35 japonų šeimų. Nustatyta, kad afrikiečių kilmės protėvių, turinčių 11778 mutaciją, nariai pailgino QT intervalą EKG. Taip pat aprašyti skeleto anomalijos ir įvairūs neurologiniai simptomai (ataksija, sutrikusios sausgyslių refleksai, sensorinės neuropatijos)..

Pastarąjį dešimtmetį buvo pranešimų apie kai kurių Leberio optinės neuropatijos ir išsėtinės sklerozės pacientų derinį. Šių tyrimų autoriai neatmetė galimo patogenezinio ryšio tarp išsėtinės sklerozės ir Leberio regos neuropatijos. Tam tikras mitochondrijų DNR haplotipas buvo nustatytas tik pacientams, sergantiems išsėtine skleroze kartu su regos nervo uždegimu, tačiau pacientams, sergantiems išsėtine skleroze be gretutinių regėjimo sutrikimų, nebuvo nustatyta. 2 pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, nustatyta mitochondrijų DNR mutacija 15257. M.T. Bhatti ir N.J. Newmanas (1999) pranešė apie keletą pacientų, sergančių demielinizuojančiais centrinės nervų sistemos pažeidimais, kartu su Leberio regos neuropatija dėl 11778 ir 14484 mutacijų. Tuo pačiu metu U. Mayr-Wohlfart ir kt. (1996), taip pat D. S. Mojon ir kt. (1999) NS nerado nė vienos iš 203 ištirtų išsėtine skleroze sergančių pacientų pirminių mutacijų 11778, 3460 ar 14484. Panašius rezultatus gavo B. Kalmanas ir kt. (1998), taip pat E. Wilichowski ir kt. (1998). Pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, kurios debiutas buvo ūminis regos nervo uždegimas, 4917, 4216 ir 13708 nukleotidų padėtyse buvo aptiktos tik antrinės taškų mutacijos. Taigi išsėtinės sklerozės ir Leberio regos neuropatijos derinys yra labai retas ir šiuo metu nėra įtikinamų jų patogenetinių ryšių įrodymų..

Gydymas. Šiuo metu nėra veiksmingų būdų užkirsti kelią ir gydyti Leberio regos neuropatiją. Tradiciškai vartojami steroidai, cianido antagonistai, hidroksikobalaminas neturi jokio poveikio. Anksčiau pasiūlytos chirurginės technikos taip pat atrodo abejotinos. Cianidų vaidmens svarba neuropatijos ir Leberio patogenezėje svarba, I. Syme ir kt. (1983) vartojo cistiną per burną po 4-8 g per parą kartu su į raumenis įvedamu hidroksikobalaminu 1000 MKT 3 kartus per savaitę. Vienų metų stebėjimo laikotarpiu regėjimo aštrumas gydymo metu padidėjo 35% pacientų iki 0,3. Tačiau ši ataskaita buvo išspausdinta kelerius metus, kol nebuvo nustatytas mitochondrijų DNR mutacijų vaidmuo Leberio regos neuropatijos patogenezėje. Tuo tarpu neseniai paskelbti Leberio regos regos neuropatijos natūralios eigos ypatumų tyrimo, kurį sukelia tam tikrų tipų mutacijos, rezultatai kelia abejonių dėl siūlomo gydymo režimo veiksmingumo. Pavyzdžiui, vėlesniuose tyrimuose savaiminio regėjimo atkūrimo galimybė buvo įrodyta praėjus 16 mėnesių nuo ligos pradžios 37% pacientų, sergančių Leber optine neuropatija, kurią sukėlė mutacija 14484. Šie duomenys praktiškai sutampa su I. Syme ir kt. Atlikto tyrimo efektu. (1983).

Kaip ir kitoms ligoms, lydimoms mitochondrijų sutrikimų, kofermento Q skyrimas atrodo pagrįstasdešimt ir ATP, nors šie vaistai nedavė ryškaus terapinio poveikio.